El CIEMAT acogió ayer la presentación oficial de KRESLADITM, el primer medicamento de terapia génica desarrollado a partir de una investigación española que ha obtenido autorización comercial. A finales de marzo, la Agencia Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó el uso del fármaco de la empresa Rocket Pharma para el tratamiento de pacientes con deficiencia de adhesión leucocitaria de tipo I (LAD-I), una inmunodeficiencia de baja prevalencia pero muy grave y asociada a infecciones potencialmente mortales.
Este enfermedad se produce por mutaciones que afectan a la proteína CD18, necesaria para que los glóbulos blancos migren desde la sangre hacia los focos de infección e inflamación. Como resultado, los pacientes con LAD-I grave experimentan infecciones recurrentes, potencialmente mortales que comienzan en la primera infancia, así como también problemas en la cicatrización de las heridas.
Alta mortalidad infantil
Más del 60 % de los afectados por LAD-I muere antes de los dos años de vida y menos del 15 % sobrevive hasta los 9 años. Una forma menos severa de la enfermedad permite vivir aproximadamente hasta los 40 años, pero con una calidad de vida muy limitada. Hasta ahora, el tratamiento de referencia ha sido el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, que requiere un donante compatible y puede conllevar riesgos y complicaciones importantes.
El tratamiento ahora aprobado por la FDA fue concebido en 2009 y ensayado en modelos experimentales por personal investigador de la Unidad de Innovación Biomédica del CIEMAT, que también forma parte del Área de Enfermedades Raras del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERER) y del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz (IIS.FJD). Lo hizo bajo la dirección de la doctora Elena Almarza (actualmente directora en el departamento de operaciones técnicas de Rocket Pharma en España) y el profesor Juan Bueren, director de la Unidad Innovación Biomédica del CIEMAT/IIS-FJD/CIBERER.
A la vista de los resultados obtenidos en la investigación preclínica realizada, esta terapia génica fue licenciada a la empresa Rocket Pharma en el año 2016 gracias a la colaboración de todos los equipos de Transferencia de Tecnología de las referidas instituciones españolas, y la ayuda del equipo de Transferencia Tecnológica de la Fundación Botín. Tras la firma del acuerdo de licencia, Rocket Pharma llevó a cabo un ensayo clínico internacional dirigido a evaluar la eficacia y seguridad de este nuevo medicamento en un total de 9 pacientes, dirigido a solicitar la autorización de comercialización de este tratamiento para pacientes con LAD-I grave.
Enfermedades no tan raras, pero sí complejas
Juan Bueren, recordaba ayer que existen entre 7 y 8 mil enfermedades raras. “No son tan raras, ya que afectan a entre un 6 y un 8 % de la población, pero sí complejas”. El investigador señalaba que casi todas son graves o muy graves, y que solo el 5 % de estas patologías se beneficia de algún tipo de tratamiento aunque, en muy pocas ocasiones, son de carácter curativo.
El 75 % de las enfermedades raras tienen una base genética. En el caso de enfermedades genéticas de la sangre, como la LAD-I, son unas 300 las patologías monogenéticas contabilizadas. “Hace 20 años, con el nacimiento de las terapias génicas, empezamos a hablar de un objetivo: curar de pro vida al paciente. En esa línea está KRESLADITM”. Y es que existe evidencia de curación genética de 15 enfermedades monogénicas de células en la sangre, tres de ellas basadas en procedimientos llevados a cabo en el CIEMAT”.
La terapia génica de los pacientes con LAD-I se ha basado en la colecta de las células madre de la médula ósea, seguido de un proceso de modificación ex vivo que tenía por objeto la inserción del gen terapéutico (versión correcta del gen defectuoso en los pacientes) a través de un vector viral desarrollado por los investigadores españoles en colaboración con la University College de Londres.
Una vez corregidas del defecto genético, las células se reinfundieron en los mismos pacientes después un tratamiento con un fármaco que eliminó sus células enfermas, facilitando así el anidamiento de las células madre infundidas que tenían corregido el defecto genético.
Experiencia previa
La doctora Almarza recordaba que, pese a su baja prevalencia, la crueldad de LAD-I les llevó a indagar en el know how acumulado en el CIEMAT en relación terapia génica ex vivo y hematopoisesis. “¿Por qué no aplicar esta estrategia en una enfermedad como esta? En Reino Unido ya se había llevado a cabo aproximaciones así en otras inmunodeficiencias primarias con éxito”.
“Pensamos que podíamos cambiar la vida de estas personas”, añadía Elena Almarza. “El sistema inmune de los afectados por la enfermedad está comprometido. El niño se cae jugando, se hace una herida y no puede combatir a las bacterias con sus propios recursos. La primera causa de muerte del paciente de LAD-I son infecciones graves, severas y recurrentes”.
Buenos resultados
El ensayo clínico internacional esponsorizado por Rocket Pharma y bajo la dirección del director médico, el Dr Jonathan Schwartz, se ha realizado en tres hospitales pediátricos: Hospital del Niño Jesús de Madrid (con el Dr. Julián Sevilla), Children Hospital de la University College de Los Angeles (Dr. Donald B Kohn) y Great Ormond Street Hospital de Londres (Dr. Claire Booth).
Los resultados obtenidos después de más de 3 años de seguimiento tras recibir el fármaco muestran una supervivencia sostenida de los pacientes, sin que éstos hayan sufrido infecciones graves recurrentes ni necesitado de un trasplante de médula ósea. “Nos da cierto pudor hablar de curación completa de la enfermedad, somos cautos, pero lo cierto es que todos los pacientes tratados están vivos y sanos. Llevan una vida normal”, indicaba la investigadora.
El Dr. Julián Sevilla, del Hospital Niño Jesús, aportaba algunos detalles adicionales sobre la evolución de los pacientes de LAD-I. “La eficacia es de un 100% de supervivencia sin trasplante, con un injerto de neutrófilos en todos los casos, una expresión del CD18 por encima del 10% en polimorfonucleares -que era uno de los objetivos secundarios- evidencia de resolución espontánea de las lesiones que ya tenían los pacientes, reducción significativa de las hospitalizaciones y ausencia de infecciones típicas de la enfermedad tras el tratamiento. Y todo esto, además, con un perfil de seguridad excepcionalmente bueno”.
Sevilla ponía en valor la figura del profesos Juan Bueren. “Hace 26 años, fue capaz de identificar el dramático gap entre la investigación básica y la clínica. Hizo todo lo posible para estrechar la colaboración entre diferentes instituciones y organismos”.
Más tratamientos en camino
El propio Bueren hacía énfasis en el poder de la cooperación para superar los grandes desafíos en materia de salud. «Si España puede liderar este tipo de investigaciones se debe a que en el país tenemos una impresionante vocación de colaboración y un ansia por transferir lo que hacemos al paciente, la empresa farmacéutica y el hospital. Detrás de este tratamiento llegarán otros cuantos que no tardarán en ser noticia».
Junto a la nueva terapia de pacientes con LAD-I, las instituciones españolas implicadas en este trabajo también han licenciado a Rocket Pharma otras dos terapias génicas. Por un lado, la terapia génica de pacientes con anemia de Fanconi A: una enfermedad grave que conlleva un fallo congénito de la médula ósea – y que ya ha avanzado en la fase de evaluación clínica -, y, por otro, la terapia génica de pacientes con la anemia congénita por déficit de piruvatoquinasa eritrocitaria, cuyo ensayo clínico está en marcha.
Durante el acto, pacientes y familias participantes en el ensayo clínico han compartido su experiencia. Entre ellos, la familia Langenhop, cuyos tres hijos, Ava, Olivia y Landon, nacieron con LAD-I, ha trasladado su agradecimiento al equipo científico: “Ha cambiado completamente nuestras vidas”, han señalado.
También ha participado la paciente Marley Gawkins junto a su madre, destacando el cambio tras el tratamiento. “No tuvimos ninguna duda. En cuanto conocimos la posibilidad de esta terapia, supimos que era el camino. Hoy nuestra hija lleva una vida normal; se resfría y se recupera como cualquier otra persona”.
