María Blasco, directora del CNIO

La pluripotencia celular es todavía un misterio para la ciencia, ya que está regida por señales genéticas (expresión de los genes) y epigenéticas (marcas bioquímicas que controlan la expresión de los genes a modo de interruptores) desconocidas. Ahora el Grupo de Telómeros y Telomerasa, que dirige Maria Blasco en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) ha arrojado algo de luz a dicha incógnita al desvelar una de esas señales epigenéticas.

Tras una labor detectivesca iniciada hace casi una década, han conseguido explicar la potente conexión observada entre el fenómeno de la pluripotencia y los telómeros, que son estructuras protectoras en el extremo de los cromosomas. Se trata de una especie de efecto mariposa en el que una proteína que solo está presente en los telómeros muestra una acción global sobre todo el genoma. Este proceso es esencial para iniciar y mantener la pluripotencia. 

El ADN de los telómeros ordena la producción de unas largas moléculas de RNA llamadas TERRA. Lo que han descubierto los investigadores del CNIO en su estudio, publicado en la revista eLife, es que los TERRA actúan sobre genes clave para la pluripotencia a través de las proteínas Polycomb, controladoras de los programas que determinan el destino de las células en las primeras fases embrionarias a través de depositar una marca bioquímica en los genes.

Y, a su vez, el interruptor para regular a TERRA es una proteína que solo está en los telómeros, la proteína TRF1, uno de los componentes del complejo protector de los telómeros llamado shelterina.

Los investigadores decidieron analizar la interacción de TERRA con todo el genoma y descubrieron que se pegaba a los mismos genes regulados por Polycomb, sugiriendo que TERRA era el eslabón entre TRF1 y la pluripotencia. 

Según escriben los investigadores en su estudio, TRF1 “ejerce un efecto mariposa sobre la transcripción en las células pluripotentes, alterando el paisaje epigenético de estas células” mediante un “novedoso mecanismo” que implica cambios en la actuación de Polycomb a través de TERRA. Como explica Rosa Marión, primera autora del trabajo, “estos hallazgos nos explican el hecho de que TRF1 sea esencial para la reprogramación de las células especializadas, y para mantener la pluripotencia”. 

Las células pluripotentes pueden dar lugar a todas las células del cuerpo, un poder que los investigadores ansían controlar porque abre la puerta desde a la medicina regenerativa hasta al cultivo de órganos para trasplantes.

Modelo de cómo TRF1 controla la pluripotencia. / CNIO

Diana antitumoral

Desde el CNIO están “trabajando activamente para poder usar la eliminación de TRF1 como una terapia clínica antitumoral”, afirma Juan José Montero, uno de los autores del trabajo, en declaraciones a Innovaspain. “Por ello estamos evaluando el potencial uso de la eliminación de TRF1 en diferentes tipos de tumores y, además, de forma activa estamos testando diferentes compuestos que modulan los niveles de TRF1 y que potencialmente se podrían usar en clínica”.

Además, el hallazgo de que TRF1 es capaz de modular la expresión génica “abre muchas preguntas nuevas e interesantes para terminar de entender el funcionamiento de este gen”. “Por ejemplo, ¿ocurre este mecanismo solo en células madre embrionarias?, ¿o podría ocurrir también en otro tipo de células? –continúa Montero–. Para confirmar esto estamos interesados en explorar este mecanismo en células madre de tejidos adulto, usando modelos de ratón”.

Por último, también se plantean profundizar en el estudio del mecanismo por el cual TRF1 controla la pluripotencia y los cambios epigenéticos asociados al mismo. “Para ello, usando técnicas biotecnológicas de última generación, vamos a ver los efectos de eliminar TRF1 en la expresión genética y en la organización de toda la estructura de los cromosomas dentro del núcleo”, concluye.

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