Investigadores del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza han logrado un avance en inmunoterapia al desarrollar anticuerpos capaces de reconocer con alta precisión ciertos azúcares anómalos que solo están presentes en células tumorales.
El estudio, liderado por el profesor Ramón Hurtado-Guerrero, investigador ARAID en el BIFI, ha contado con la participación de la Universidad de La Rioja, la Universidad de Zaragoza y la empresa biotecnológica danesa Combotope, y ha sido publicado en la revista Nature Chemical Biology. Identificar estas estructuras con precisión ha sido un reto durante décadas debido a su complejidad y la escasa respuesta inmune que generan.
Este nuevo hallazgo permitiría un diagnóstico “más preciso”, detectando células tumorales con mucha sensibilidad, así como un tratamiento “más eficaz y dirigido”, debido a que los anticuerpos pueden entrar dentro de la célula tumoral (no todos lo hacen), lo que los hace “perfectos” para transportar fármacos (ADCs: conjugados anticuerpo-fármaco), y además pueden ser adaptados para diferentes tipos de cáncer.
Ramón Hurtado-Guerrero, autor correspondiente y también primer autor junto a Irene Ginés-Alcober (becaria de doctorado en su grupo), destaca que “estos anticuerpos muestran una afinidad extraordinaria y son capaces de internalizarse en las células tumorales, lo que los convierte en candidatos ideales para tratamientos dirigidos”.
En su opinión, detectar y atacar solo las células con estos azúcares es un objetivo difícil pero muy valioso. “Estos azúcares generan una respuesta inmune muy débil por sí solos, así que hasta ahora eran difíciles de aprovechar para terapias o diagnósticos, por lo que utilizarlos permitiría atacar el cáncer sin dañar las células sanas”.
El investigador añude a los azúcares Tn y STn, una especie de “etiquetas” que aparecen en proteínas de la superficie de las células tumorales, pero no en las células sanas.Las células tumorales suelen producir glicoproteínas alteradas, decoradas con formas truncadas de azúcares como el antígeno Tn y su variante sialilada, STn, que no se encuentran en tejidos sanos. Los azúcares están unidos a proteínas que actúan como portadoras, formando estructuras únicas llamadas combotopos.
Un logro importante
El equipo investigador ha desarrollado anticuerpos inteligentes que reconocen esa combinación azúcar + proteína (el citado combotopo) con una precisión nunca antes lograda. “No es solo el azúcar lo que importa, sino la combinación concreta de azúcar + proteína. Es como una cerradura muy específica, y necesitas una llave (anticuerpo) que reconozca ambas cosas a la vez”, explica Hurtado-Guerrero.
El equipo ha superado este obstáculo combinando técnicas avanzadas: cristalografía de rayos X con técnicas de selección de anticuerpos mediante phage display, con las que desarrollaron una librería inteligente de anticuerpos. Esta librería permitió generar anticuerpos capaces de reconocer simultáneamente la parte de azúcar y la parte peptídica del combotopo, con una especificidad “sin precedentes”.
Además, demostraron que era posible modificar estratégicamente la región del anticuerpo que reconoce el azúcar para cambiar su especificidad de Tn a STn, abriendo así la puerta al diseño racional de terapias personalizadas.
Este avance representa “una nueva estrategia para abordar la complejidad del glicocálix tumoral, y abre vías hacia una inmunoterapia personalizada basada en anticuerpos específicos contra combotopos”. Además de su potencial terapéutico, los nuevos anticuerpos muestran una “notable capacidad de internalización”, lo que los hace “idóneos” para su uso en conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs), diseñados para liberar el tratamiento directamente dentro de la célula cancerosa.
