Una investigación multicéntrica desarrollada por el centro de investigación biomédica de Navarrabiomed, el Instituto de Neurociencias CSIC-UMH y el IRB Barcelona, ha demostrado que la aplicación de ranolazina, un fármaco empleado actualmente en afecciones cardíacas, mejora en ratones la eficacia de las actuales terapias para el tratamiento del melanoma.
La revista Nature Metabolism ha publicado los resultados del estudio, que ofrece una alternativa terapéutica para tratar el melanoma, el tipo de cáncer de piel más letal que afecta en España a 16,3 mujeres y 14,6 hombres por cada 100.000 habitantes.
La utilización del fármaco ranolazina, aprobado para su uso en humanos y que ya se está administrando en la práctica clínica para tratar la angina crónica, favorecería el desarrollo de futuros ensayos clínicos para validar y confirmar su acción en pacientes oncológicos.
Detalle de la investigación
Los pacientes con melanoma, en la mayoría de los casos, responden bien a las terapias dirigidas contra uno de los genes claves en la progresión tumoral: el gen BRAF. Sin embargo, pronto desarrollan resistencias a estas terapias y los tumores vuelven a crecer. Además, los últimos estudios clínicos sugieren que estos pacientes responden peor a inmunoterapia, informan los investigadores en nota de prensa.
Gracias a esta investigación, se ha conseguido un conocimiento profundo del papel del metabolismo de los ácidos grasos en el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF y se ha demostrado la acción de la ranolazina para ralentizar la progresión tumoral. “Aún más importante, la aplicación de este fármaco permite que las células de melanoma sean más visibles para el sistema inmunitario mejorando la respuesta a las inmunoterapias y aumentando la capacidad de los linfocitos de controlar el crecimiento tumoral”, añade el comunicado.
Estudio multicéntrico
La investigación ha sido coordinada desde Navarrabiomed por el Dr. Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de la Unidad de Señalización en Cáncer, y forma parte de la tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra de Marta Redondo Muñoz, investigadora de la misma Unidad.
El trabajo se ha desarrollado en estrecha colaboración con el Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y Universidad Miguel Hernández, junto al Dr. Francisco Javier Rodríguez-Baena bajo la dirección de la Dra. Berta Sánchez-Laorden, investigadora principal del grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad. También junto al IRB Barcelona, centro al que pertenece el Dr. Salvador Aznar-Benitah, investigador ICREA y jefe del laboratorio Células Madre y Cáncer y el laboratorio traslacional Alteraciones Metabólicas Sistémicas en el Cáncer.
Desde Navarrabiomed se ha diseñado y desarrollado el transcurso de toda la investigación, así como la realización de los experimentos relacionados con la resistencia a las terapias dirigidas y el estudio de cómo la ranolazina afecta a la inmunogenicidad de las células de melanoma.
“Este estudio demuestra que es posible reorganizar farmacológicamente el metabolismo de la célula tumoral para mejorar el efecto de terapias dirigidas e inmunoterapias. El siguiente reto es demostrar el efecto clínico de estas combinaciones en pacientes, así como estudiar el potencial de la ranolazina en otros tipos de cáncer. Para ello tenemos que entender mejor como actúa este fármaco, tanto en las células tumorales como en el sistema inmune”, señala el Dr. Imanol Arozarena.
“La financiación es la espada de Damocles de la ciencia”
El investigador explica a Innovaspain que, si todo marcha bien, los ensayos clínicos podrían comenzar en el plazo de un año y medio o dos años. “Más que hablar de fechas, debemos estudiar a fondo si la ranolazina se puede aplicar en combinación con inmunoterapia y, a partir de ahí, su acción en pacientes. Por el momento, es preferible extremar la cautela, ya que este es un estudio pre-clínico”.
Arozarena destaca que coordinar la investigación, “con otros profesionales que además de colegas son buenos amigos”, ha sido sencillo. “Se trata de un estudio con ‘hilo’ muy largo, que arrancó hace ya seis años y del que se han desprendido muchas conclusiones. Lo más complejo ha sido precisamente marcar una pauta continuada que enlazara unos resultados con otros. En este sentido, como siempre hacemos, nos hemos guiado por lo que decían los datos. Es un proceso trabajoso, aunque no especialmente difícil: cuántas más técnicas hemos aplicado para comprender mejor los experimentos, más hemos corroborado nuestros resultados. Esto nos ha dado mucha confianza y ha revestido de consistencia la investigación”.
Esa robustez ha acortado el periodo de publicación del estudio y su revisión por expertos mundiales en el área, un momento por regla general estresante para los equipos investigadores. “Finalmente, hemos sido capaces de ‘cerrar’ esta parte del proceso después de mucho trabajo. Ahora nos toca poner en foco en la financiación para seguir adelante. Es la espada de Damocles de la ciencia, más si cabe en España, donde la inversión es insuficiente. Se trata de la principal causa de ansiedad a la hora de investigar”.
“Ojalá estos resultados puedan ser la vía para cambiar la práctica clínica”
En el Instituto de Neurociencias han desarrollado los ensayos de inmunoterapia con ratones y el estudio de las células inmunes del microambiente tumoral. “La inmunoterapia se ha consolidado como una estrategia terapéutica fundamental en melanoma y otros tipos de cáncer. A pesar de ello, numerosos pacientes no responden de manera óptima a estos tratamientos. Este trabajo muestra el impacto beneficioso de la combinación de ranolazina con inmunoterapia en modelos preclínicos de melanoma, lo que respalda su posible aplicación en pacientes”, destaca la Dra. Berta Sánchez- Laorden.
Por su parte, en el IRB Barcelona se han llevado a cabo los análisis de secuenciación de RNA de célula individual, que han permitido conocer en detalle el efecto de la ranolazina en el estado metabólico de las células tumorales. “Sospechábamos que el metabolismo de ácidos grasos era crucial en las formas más agresivas de melanoma, pero poder confirmarlo con un fármaco ya aprobado para su uso en humanos, es muy relevante. Ojalá estos resultados puedan ser la vía para cambiar la práctica clínica”, afirma el Dr. Aznar Benitah.
El investigador es experto en los mecanismos que desencadenan la metástasis, responsable del 90 % de las muertes por cáncer. Es también uno de los fundadores de Ona Therapeutics, spin-off del IRB centrada en el desarrollo de un medicamento para el tratamiento del cáncer metastásico. La posible solución parte de los resultados publicados en 2017 en la revista Nature por Aznar-Benitah. El investigador demostró que el bloqueo de las rutas que permiten el metabolismo de las grasas previene la formación de metástasis y es potencialmente capaz de eliminar las ya existentes.
Incidencia del melanoma
En el año 2022, se diagnosticaron en España 7.500 nuevos casos de melanoma cutáneo. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 3,4% del total de casos oncológicos detectados. A pesar de representar sólo el 10% de los casos de cáncer de piel, el melanoma es responsable del 90% de las muertes asociadas a tumores cutáneos.
Gracias a la aparición de las terapias dirigidas e inmunoterapias se ha mejorado el tratamiento clínico de las personas afectadas con melanoma, pero todavía un 50% de los pacientes siguen sin responder y/o adquieren resistencia a estas terapias. La combinación de las terapias actuales con ranolazina podría ofrecer una alternativa terapéutica para estos pacientes mejorando su respuesta clínica.
Este estudio ha sido posible gracias al apoyo institucional y financiación concedida por varios organismos: Ministerio de Ciencia e Innovación, Instituto de Salud Carlos III, Gobierno de Navarra, Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y la Melanoma Research Alliance.
