desarrollo neuronal Nedd8
(Izq) Imagen de una neurona normal en desarrollo. (Der) Cuando la Cofilina no se puede neddilar, la neurona pierde la organización de sus redes de actina y se desarrolla de un modo anormal.

Científicos del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (Argentina) y de la empresa biotecnológica estadounidense Genentech han desarrollado un método novedoso que permite comprender los procesos intracelulares clave en la formación de neuronas y en procesos relacionados con el cáncer y el metabolismo (como la obesidad). Este descubrimiento, publicado en la revista Nature Structure and Molecular Biology abre un nuevo campo de estudio con el que será posible diseñar nuevos tratamientos.

Nedd8

La molécula Nedd8 es la protagonista de este hallazgo. “Lo que hemos encontrado puede ser de gran relevancia para comprender como funcionan molecularmente las células en general y en particular, las células tumorales, las hepáticas y las neuronas donde hoy sabemos que Nedd8 cumple un rol importante”, asegura el investigador del CONICET Damián Refojo, director del grupo de Neurobiología Molecular del iBioBa.

“En un futuro, ese conocimiento podría ser de relevancia para mejorar diversos tipos de cáncer, enfermedades del hígado y trastornos del desarrollo neuronal. Sin embargo, para llegar a eso aún tenemos un camino enorme por recorrer”, precisa Refojo.

Esta investigación consistió en el desarrollo de un método para detectar cuáles son las proteínas reguladas por Nedd8. Esta se encuentra presente en todas las células del organismo y sus mecanismos de acción son objeto de investigación desde hace algunos años.

Refojo confía en que este estudio abra un gran campo de trabajo en el futuro, dado que ahora ya se sabe que Nedd8 modifica varias centenas de proteínas que ejercen muy variadas funciones.

desarrollo neuronal nedd8
Damián Refojo, Sebastián Giusti, Raquel Becerra. Foto: CONICET Fotografía/ Verónica Tello.

Por medio de un evento bioquímico llamado neddilación, esta molécula se une a otras proteínas para regular sus funciones. Sin embargo, hasta ahora no era claro cuáles eran las proteínas sobre las que actuaba ni qué función desempeñaba sobre cada una de ellas. No existía una técnica clara que permitiera saber nada de esto.

El método desarrollado fue probado en una proteína llamada cofilina que participa en procesos intracelulares clave para la formación de neuronas y, por tanto, tiene un desempeño esencial en el desarrollo neuronal temprano. En 2015, el grupo de Neurobiología Molecular del iBioBa dirigido Refojo descubrió que Nedd8 estaba presente en las neuronas —células del sistema nervioso que no se duplican— y que la neddilación es necesaria para el normal desarrollo y mantenimiento de las conexiones sinápticas entre las neuronas y los procesos de memoria y aprendizaje. Pero debido a la falta de una tecnología lo suficientemente sensible, no se habían podido identificar todas las proteínas modificadas vía neddilación que participan en esos procesos.

Por otro lado, hacía tiempo que los especialistas en biología molecular sabían que la neddilación ocurría en un tipo de enzimas llamadas cullinas, encargadas de controlar la duplicación celular. Pero había una gran controversia respecto a la neddilación. Una gran mayoría consideraba que Nedd8 solo regulaba la función de las cullinas y otros creían que Nedd8 controlaba muchas otras proteínas. El equipo de Refojo era de estos últimos.

Espectrometría de masa

Durante ocho años, el grupo de Refojo y sus colaboradores se esforzaron en desarrollar una variante de una técnica llamada espectrometría de masa que fuera capaz de identificar proteínas neddiladas. Mediante esta técnica identificaron cientos de proteínas modificados por Nedd8 y elaboraron el primer catálogo de proteínas neddiladas (340 en total) “100 % confiable”, destaca Refojo.

Una vez la técnica creada, los científicos demostraron la función de Nedd8 sobre la cofilina. Observaron que ante una eventual pérdida de neddilación, esta proteína sufre cambios funcionales que afectan la morfología de la neurona. Esto podría traer consigo problemas asociados a enfermedades del neurodesarrollo o a funciones de memoria y aprendizaje.

Un largo camino

Refojo reconoce que lleva mucho tiempo transferir los conocimientos adquiridos en la investigación básica a la clínica, o lo que él llama “de la mesada del laboratorio a la cama del paciente”. “El conocimiento y el desarrollo científico se construye de a muchos, de a poco, y con mucha constancia. Por eso la ciencia, como la educación, necesita de un crecimiento sostenido para rendir frutos”, opina.

Financiación

El Instituto IBioBA-Max Planck Partner es, junto con otro centro similar en Shangai, el único Instituto asociado a la prestigiosa Sociedad Max Planck en el mundo. Eso les abrió a los científicos enormes puertas de colaboración con centros de primer nivel. El presente estudio fue desarrollado mediante la interacción directa del laboratorio de Refojo con los laboratorios de microquímica del Dr. Donald S. Kirkpatrick y de neurociencias dirigido por el Dr. Morgan Sheng, ambos situados en la empresa biotecnológica Genentech. Los argentinos obtuvieron financiación principalmente de CONICET, de la Sociedad Max Planck y de un instrumento de financiación de la Fundación Volkswagen, entre otras.

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