CNIO cancer celulas
Fibras de ADN en proceso de replicación. - S. Rodríguez-Acebes, J. Méndez. CNIO

La re-replicación del ADN es un fenómeno que puede tener fatales consecuencias para las células. En el caso de las denominadas proliferantes, cuando parte del genoma se duplica más de una vez, se produce ‘inestabilidad genómica’, lo que se traduce en alteraciones en la estructura, composición y/o número de cromosomas. Esto puede dar lugar a células aberrantes como las presentes en muchos carcinomas.

Ahora, investigadores del Centro Nacional de Investigadores Oncológicas (CNIO) han descrito por primera vez, en un estudio publicado en Cell Reports, las consecuencias de esta re-replicación in vivo en mamíferos. Una de sus principales conclusiones es que la cooperación de las proteínas CDC6 y CDT1 es fundamental para que esta duplicación se realice de forma normal, pero su sobreexpresión provoca que el material genético se replique de forma excesiva. Es decir, que la estabilidad del genoma reside en gran parte en la precisión del proceso de replicación del ADN.

Según ha explicado el investigador del CNIO Juan Méndez, “a grandes rasgos, hay tres cosas que pueden ir mal en la replicación del genoma: que haya demasiadas mutaciones, que la célula entre en replicación de forma prematura, sin estar preparada para hacerlo y, por último, que replique de más”. Para evitar estas situaciones anómalas existen diversos mecanismos de control, entre los cuales destacan las proteínas CDC6 y CDT1, que ensamblan la maquinaria responsable de la copia de los 2 metros de ADN que contiene cada célula. Así, una vez acabado este proceso, los científicos han inhibido estas proteínas bioquímicamente, para evitar que vuelvan a replicarse y provoquen daños en las células.

Los investigadores han utilizado en este estudio ratones modificados genéticamente y han demostrado que, cuando estas proteínas se acumulan en niveles excesivos, se produce re-replicación de ADN en algunos tipos celulares. Esto afecta a la funcionalidad de sus tejidos y algunos animales no sobreviven más allá de dos semanas. Méndez ha destacado que los estudios anteriores “apuntaban en la dirección de que la desregulación de CDT1 era suficiente para inducir re-replicación”. Sin embargo, en este estudio se ha comprobado “que la mayor parte de los tejidos necesitan la combinación de las dos proteínas”. Es decir, que tal y como ha añadido este investigador, “las células cancerosas normalmente tienen un nivel basal de CDC6 muy alto, que se corresponde con su alta tasa de proliferación”.

Replicación letal contra el cáncer

Como conclusión, el equipo ha afirmado que podría ser relativamente sencillo inducir en estas células la re-replicación, pero aumentando solamente los niveles de CDT1, que no afectaría a las células normales. Ése es el siguiente paso, en el que están trabajando actualmente: emplear fármacos para aumentar los niveles de esta proteína por si  fuera posible inducir una re-replicación letal en las células cancerígenas de forma selectiva.

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